Биоглутид НА-931

В то же время активация GLP-1R также оказывает значительное влияние на желудочно-кишечный тракт. Он может действовать на гладкомышечные клетки желудочно-кишечного тракта, замедляя скорость опорожнения желудка. Это означает, что время пребывания пищи в желудочно-кишечном тракте увеличивается, что позволяет людям чувствовать себя сытыми в течение более длительного периода времени. Этот двойной механизм действия, а именно подавление аппетита в центральной нервной системе и повышение насыщения в желудочно-кишечном тракте, совместно обеспечивает эффективный контроль потребления пищи. Клинические данные предоставляют убедительные доказательства этого механизма: пациенты сокращают ежедневное потребление калорий примерно на 30% в течение 13-недельного исследования. Этот значительный эффект в основном объясняется активацией GLP-1R, что полностью демонстрирует его решающую роль в процессе снижения веса.

Помимо регуляторного влияния на поджелудочную железу, активация GIPR также играет важную роль в жировой ткани. Он может способствовать поглощению и использованию глюкозы жировой тканью, позволяя большему количеству глюкозы проникать в адипоциты и превращаться в триглицериды для хранения. В то же время этот процесс также уменьшает накопление жира в других тканях, таких как печень, улучшая общий жировой обмен. В ходе II фазы исследования продукта уровень глюкозы в крови пациента натощак снизился на 1,2 ммоль/л, а гликированный гемоглобин (HbA1c) снизился на 0,8%. Этот значительный эффект тесно связан с сенсибилизирующим действием GIPR на инсулин, что еще раз подтверждает важность активации GIPR в метаболической регуляции.

Между тем, активация GCGR также оказывает существенное влияние на метаболизм печени. Он может активировать пути глюконеогенеза в печени и производства кетоновых тел. Гликогенез — это процесс преобразования несахарных веществ (таких как лактат, глицерин и т. д.) в глюкозу, которая помогает поддерживать баланс сахара в крови, особенно во время голода или длительных физических упражнений. Формирование кетоновых тел — это процесс, посредством которого печень превращает жирные кислоты в кетоновые тела, которые могут служить источником энергии для важных органов, таких как мозг. Активируя эти пути, активация GCGR не только поддерживает стабильность уровня сахара в крови, но также обеспечивает дополнительный источник энергии для организма.

IGF-1R является рецептором инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и играет важную роль в росте мышц и регуляции обмена веществ. Когда он активирует IGF-1R, он инициирует ряд физиологических процессов, которые полезны для защиты мышц и улучшения обмена веществ.

В мышечной ткани активированный IGF-1R может действовать на мышечные клетки-сателлиты. Мышечные сателлитные клетки — это стволовые клетки в мышцах, которые обладают способностью самообновляться и дифференцироваться в зрелые мышечные клетки. Активация IGF-1R может способствовать пролиферации и дифференцировке мышечных клеток-сателлитов, тем самым способствуя синтезу мышечных белков. Между тем, он также может ингибировать разрушение мышц, опосредованное протеасомной системой убиквитина (UPS) и лизосомальной системой аутофагии (ALS). UPS и ALS являются важными путями внутриклеточной деградации белков, играя решающую роль в разрушении мышц. Ингибируя эти две системы, активация IGF-1R уменьшает деградацию мышечных белков, тем самым предотвращая потерю мышечной массы во время потери веса.

GLP-1R и GIPR играют синергетическую роль в регулировании потребления энергии. Они подавляют аппетит посредством двойного пути передачи сигналов центральной нервной системы (гипоталамус) и периферических сигналов (желудочно-кишечный тракт), образуя многоуровневый механизм регуляции аппетита.

На уровне центральной нервной системы активация GLP-1R снижает секрецию грелина. Грелин — это сигнальная молекула голода, вырабатываемая при опорожнении желудка, которая может воздействовать на центр голода в гипоталамусе и стимулировать у человека чувство голода. Активация GLP-1R уменьшает передачу сигналов голода в источнике путем ингибирования секреции грелина. В то же время активация GIPR усиливает передачу сигналов насыщения. Сигнал насыщения передается в центр насыщения гипоталамуса через нервные пути, заставляя человека чувствовать сытость. Синергический эффект GLP-1R и GIPR делает регуляцию аппетита в центральной нервной системе более точной и эффективной.

GCGR играет ведущую роль в расщеплении жира, тогда как GLP-1R и GIPR также играют важную вспомогательную роль. GCGR активирует гормончувствительную липазу (HSL) в жировой ткани, что является критическим этапом в расщеплении жира. HSL может катализировать распад жира на свободные жирные кислоты (СЖК) и глицерин, позволяя жиру высвобождать энергию.

В то же время GLP-1R и GIPR оказывают ингибирующее действие на синтез жира за счет повышения чувствительности к инсулину. Инсулин – важный гормон, который способствует синтезу жира. Когда чувствительность к инсулину увеличивается, клетки увеличивают поглощение и использование глюкозы, что приводит к снижению уровня сахара в крови и снижению секреции инсулина. Кроме того, активация GLP-1R и GIPR может напрямую ингибировать активность жиросинтазы (FAS). ФАС является ключевым ферментом в процессе синтеза жира, и снижение его активности приведет к снижению синтеза жира. Этот эффект «стимулирования разложения и ингибирования синтеза» заставляет метаболизм жира в организме пациента двигаться в сторону разложения, что приводит к значительному снижению процента жира в организме.

Под термогенезом понимается процесс, посредством которого организм вырабатывает тепло посредством метаболических процессов, особенно в холодных условиях или во время физических упражнений, когда термогенез усиливается. Активация GCGR может способствовать термогенной активности бурой жировой ткани, которая представляет собой особый тип жировой ткани, способной преобразовывать химическую энергию в тепловую, тем самым увеличивая потребление энергии.

IGF-1R дополнительно увеличивает расход энергии в состоянии покоя (REE) за счет увеличения мышечной массы. Мышцы являются одним из крупнейших метаболических органов в организме человека, и увеличение мышечной массы означает увеличение основного обмена веществ в организме, что требует больше энергии даже в состоянии покоя. Клинические данные показывают, что он может увеличить ежедневный расход энергии пациентов примерно на 200-300 ккал, что эквивалентно расходу энергии при беге трусцой в течение 30 минут. Такое значительное увеличение расхода энергии помогает пациентам достичь своих целей по снижению веса.

В ходе II фазы исследования NA-931 мышечная масса пациентов оставалась стабильной, а процент жира в организме снизился на 12%. Этот результат превосходит традиционные препараты для снижения веса, такие как семаглутид, скорость потери мышечной массы которого составляет около 5–10%, что полностью демонстрирует преимуществобиоглутид NA-931в защите мышечной массы. Это преимущество не только помогает улучшить качество жизни пациентов, но и снижает риск восстановления веса после его снижения, обеспечивая гарантию сохранения долгосрочного-эффекта снижения веса.