Пасиреотид для инъекций

1. Эффект против секреции
Антисекреторный эффект пасиретида является его наиболее фундаментальным и основным фармакологическим эффектом. Рецептор соматостатина (SSTR) принадлежит к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Когда пасиреотид связывается с SSTR на поверхности мембран клеток гипофиза, бета-клеток поджелудочной железы, эндокринных клеток кишечника и нейроэндокринных опухолевых клеток, он может активировать связанный с ним белок Gi/GO типа G, тем самым ингибируя активность аденилатциклазы (AC), что приводит к значительному снижению внутриклеточных уровней аденозинмонофосфата (цАМФ). В качестве ключевого вторичного мессенджера снижение концентрации цАМФ может дополнительно ингибировать активацию протеинкиназы А (ПКА), снижать транскрипцию генов, связанных с синтезом гормонов, и высвобождение гормональных гранул, тем самым достигая сильного ингибирования множественной секреции гормонов.

В частности, Паксиретид может эффективно ингибировать секрецию следующих гормонов:
Гормон роста (ГР): В клетках аденомы гормона роста гипофиза пасиретид ингибирует синтез и высвобождение ГР за счет снижения уровня цАМФ, а также ингибирует секрецию ГР, вызываемую высвобождением гормона роста (ГРРГ) -. Этот эффект был полностью подтвержден экспериментами in vitro. В первичной культуре клеток гипофиза крысы пасиретид может эффективно ингибировать высвобождение гормона роста, индуцированное GHRH, при этом половина максимальной ингибирующей концентрации (IC ₅₀) составляет всего 0,4 нМ, что намного лучше, чем октреотид (IC ₅₀ составляет около 3-5 нМ), полностью демонстрируя превосходную эффективность пасиретида в ингибировании гормона роста.
Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I): после подавления секреции GH сигнал стимуляции синтеза IGF-I в печени ослабевает, и уровень IGF-I в сыворотке соответственно снижается. У пациентов с акромегалией снижение уровня ИФР-I после лечения паклитакселом обычно может достигать 40–60%.

Кортикотропин-стимулирующий гормон (АКТГ). В клетках аденомы АКТГ гипофиза пациентов с болезнью Кушинга пасиретид сильно ингибирует секрецию АКТГ через сигнальный путь, опосредованный SSTR5. Из-за высокой сверхэкспрессии SSTR5 и низкой экспрессии SSTR2 в аденомах АКТГ человека сверхвысокое сродство пасиретида к SSTR5 значительно превосходит традиционные селективные агонисты SSTR2 (такие как октреотид) в ингибировании АКТГ.
Другие гормоны: Пахирид также может ингибировать секрецию различных эндокринных гормонов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, таких как инсулин, глюкагон, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), серотонин и т. д. Именно из-за его ингибирующего действия на секрецию инсулина высокий уровень сахара в крови стал наиболее распространенной и вызывающей опасение побочной реакцией на паклитаксел (обсуждение безопасности см. в разделе 6).

Стоит подчеркнуть, что широта антисекреторного спектра пасиретида значительно превышает таковую у традиционных аналогов соматостатина. Октреотид и ланреотид в основном нацелены на SSTR2 с низким сродством к SSTR1, 3 и 5; А Пасиретид обладает высоким сродством на наномолярном уровне к SSTR1/2/3/5 (значения pKi 8,2/9,0/9,1/9,9 соответственно), что означает, что он может оказывать антисекреторное действие через несколько сигнальных путей одновременно, превосходя таким образом препараты первого поколения с точки зрения глубины и широты ингибирования гормонов.

2. Антипролиферативный и проапоптотический эффекты.
Фармакологическая ценностьпасиреотид для инъекцийне ограничивается ингибированием гормонов. Все больше и больше научных данных показывают, что препарат также обладает значительной антипролиферативной и проапоптотической активностью, что дает ему уникальные преимущества в области терапии опухолей.
(1) Антипролиферативный механизм

Антипролиферативный эффект пасиретида в основном достигается за счет следующих молекулярных путей:

Ингибирование пути цАМФ/ПКА. После активации SSTR ингибирование аденилатциклазы, опосредованное Gi-белком, не только снижает уровни цАМФ, ингибируя секрецию гормона, но также влияет на экспрессию белков, регулирующих клеточный цикл (таких как циклин D1 и циклин Е), ингибируя активность PKA, тем самым блокируя клетки в фазе G0/G1 и ингибируя пролиферацию клеток.

Регуляция пути MAPK/ERK: Пахирид может активировать протеинтирозинфосфатазы (такие как SHP-1) через SSTR2 и SSTR5, дефосфорилировать и ингибировать сигнальный каскад Ras/Raf/MEK/ERK, который является одним из ключевых движущих факторов пролиферации клеток.

Ингибирование пути PI3K/Akt/mTOR. Исследования показали, что пасирид может подавлять активность сигнального пути PI3K/Akt, тем самым ингибируя функцию комплекса mTOR 1 (mTORC1), снижая синтез белка и рост клеток.

(2) Механизмы стимулирования апоптоза
Механизм индукции апоптоза опухолевых клеток пасиретидом предполагает синергетический эффект нескольких сигнальных путей:
Митохондриальный путь (эндогенный путь): пахирид может повышать экспрессию проапоптотического белка Bax и подавлять экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2, что приводит к снижению мембранного потенциала митохондрий, высвобождению цитохрома C в цитоплазму, активации каскадной реакции каспазы-9/каспазы-3 и, в конечном итоге, к индукции апоптоза клеток.

Путь рецептора смерти (экзогенный путь). Некоторые исследования показывают, что пасиретид может усиливать экспрессию рецепторов Fas/FasL и TRAIL на поверхности опухолевых клеток, активируя экзогенный путь апоптоза.

(3) Независимость антисекреции и антипролиферации.
Чрезвычайно важным открытием является то, что эффекты паклитаксела против секреции АКТГ и против пролиферации клеток при аденомах АКТГ гипофиза человека представляют собой два независимых механизма. Это означает, что даже в тех случаях, когда секреция гормонов эффективно подавляется, пасиретид все равно может независимо играть роль в уменьшении объема опухоли, что имеет серьезные клинические последствия для таких заболеваний, как болезнь Кушинга, требующих длительного-лечения. - пациенты могут не только достичь биохимического облегчения, но и существенного уменьшения опухоли.

3. Противовоспалительное и обезболивающее действие.
В последние годы потенциальная терапевтическая ценность паклитаксела при воспалительных заболеваниях привлекла широкое внимание исследователей. SSTR не только экспрессируется в эндокринных клетках, но также в большом количестве экспрессируется в иммунных клетках, таких как макрофаги, Т-лимфоциты и нейтрофилы, что обеспечивает молекулярную основу противовоспалительных эффектов аналогов соматостатина.
В этом исследовании использовалась модель иммунно-опосредованного артрита на мышах (модель метастатического артрита сыворотки K/BxN) для систематического сравнения противо-воспалительных и обезболивающих эффектов пасиреотида и октреотида и были сделаны следующие ключевые выводы:

Исследование, опубликованное Imhof et al. (2011) в журнале «Артрит и ревматизм» является важной работой в этой области. Это исследование выявило важное механистическое различие: хотя и пасиретид, и октреотид могут оказывать противовоспалительное и обезболивающее действие посредством SSTR2, пасиретид может активировать более широкий спектр нижестоящих сигнальных путей (таких как ингибирование активации NF - κ B и снижение высвобождения про-воспалительных цитокинов TNF -, IL-1 и IL-6). путем одновременного связывания с SSTR1/3/5, что делает его превосходящим октреотид с точки зрения противовоспалительного и обезболивающего действия.
Это открытие предполагает, чтопасиреотид для инъекцийможет иметь потенциальную терапевтическую ценность при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника, и заслуживает дальнейшего клинического изучения.